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中毒性巨結(jié)腸多自發(fā)于爆發(fā)性結(jié)腸炎，初期或發(fā)生在首次發(fā)病的幾個月內(nèi)，也可以因低鉀及用藥不當(dāng)?shù)然蛱厥鈾z查而誘發(fā)。

具體病因有炎癥性腸病如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病，感染性腸炎有細(xì)菌性，例如偽膜性腸炎、沙門菌感染、致賀菌性腸炎、彎曲菌性腸炎。病毒性例如巨細(xì)胞病毒性腸炎、艾滋病病毒感染性腸炎和寄生蟲性例如溶組織內(nèi)阿米巴性腸炎、隱孢子蟲性腸炎。其他有卡波西氏肉瘤、多病灶惡性新生血管增殖癥，氨甲喋呤治療引起的萎膜性腸炎、腸扭轉(zhuǎn)、缺血性腸炎、憩室炎、結(jié)腸癌性腸梗阻等。

發(fā)病率尚不確切，有報道潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)中毒性巨結(jié)腸的發(fā)生率為1.6%到18%，克羅恩病則為1%到7.8%，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病發(fā)生中毒性巨結(jié)腸的危險性約1%到5%。