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目前，對(duì)于局灶節(jié)段性腎小球硬化的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但有學(xué)者提出了兩種假說(shuō)。

一種是損傷瘢痕學(xué)說(shuō)認(rèn)為，局灶節(jié)段性腎小球硬化是腎小球受損后修復(fù)反應(yīng)的結(jié)果，于機(jī)體其它部位損傷后，出現(xiàn)疤痕的本質(zhì)是一樣的，是一被動(dòng)過(guò)程，這繼發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的病變過(guò)程中更為突出。

另一種假說(shuō)是主動(dòng)致病學(xué)說(shuō)，認(rèn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化是腎小球固有細(xì)胞受到某些致病因子的刺激后被激活，進(jìn)而主導(dǎo)病變的形成，是一主動(dòng)過(guò)程，諸多細(xì)胞的損傷是其中的一個(gè)非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。其它可能與血流動(dòng)力學(xué)改變，高脂血癥、細(xì)胞免疫異常、遺傳因素等有關(guān)，其中腎小球臟層上皮細(xì)胞的損傷，可能是本病的主要病變基礎(chǔ)。