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　　2014年世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示全球有1.3億～1.5億慢性HCV感染者，約15％～30％會在20年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化?？共《局委煫@得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)的HCV相關(guān)肝硬化患者的肝病相關(guān)病死率明顯低于未獲得SVR的患者[1]，因此各指南均建議對所有HCV相關(guān)肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療[2-3]。聚乙二醇干擾素(PEG—IFN)α聯(lián)合利巴韋林(ribavirin，RBV)(P/R)是慢性丙型肝炎(CHC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，對HCV相關(guān)肝硬化而言，P/R的SVR率低且安全性較差。隨著直接抗病毒藥物(direct-acting anti-viral agent，DAA)上市，DAA+P/R方案和無干擾素(IFN)方案在HCV相關(guān)肝硬化的治療中顯示出明顯優(yōu)勢，不僅提高了SVR率，而且不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低。本文總結(jié)了HCV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療現(xiàn)狀。
　　
　　1 P/R方案
　　
　　DAA上市前，P/R是CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但WR治療HCV相關(guān)肝硬化的SVR率僅有43％～44％[4-5]，且療效受HCV基因型影響較大：Bruno等[6]研究顯示P/R治療基因1型或4型HCV相關(guān)肝硬化(Ishak評分6分)患者的SVR率為33％，基因2型或3型HCV相關(guān)肝硬化患者的SVR率為57％；Bota等[7]Meta分析顯示P／R治療基因1型或4型HCV相關(guān)肝硬化的SVR率為22％，基因2型或3型HCV相關(guān)肝硬化的SVR率為55％。安全性方面，對代償期HCV相關(guān)肝硬化患者，P/R不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于無肝硬化患者；對失代償期肝硬化患者，WR有加劇肝功能惡化的風(fēng)險，應(yīng)禁用。綜上可知，對HCV相關(guān)肝硬化患者而言，P/R的總體療效有限且受HCV基因型影響較大，安全性隨肝硬化程度的加重而降低，當(dāng)肝功能失代償時，P/R方案應(yīng)禁用。因此，HCV相關(guān)肝硬化患者迫切需要高效、適合各HCV基因型、安全性良好的新型抗病毒方案。
　　
　　2 DAA分類及已上市的新藥
　　
　　DAA包括NS3/4A、NS5B、NS5A蛋白酶抑制劑(protease inhibitors，PIs)3大類。DAA分類及已上市的新藥見表1，文中涉及的DAA新藥均可查詢此表。
　　
　　3 DAA+P／R方案
　　
　　3.1/TVR+P/R ADVANCE研究、ILLUMINATE研究和SPRINT-2研究一致表明：初治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者采用BOC/TVR+P/R的SVR率顯著高于安慰劑+P/R(52％~63％VS 33％~38％)[8-10]。REALIZE研究和RESPOND-2研究表明：P/R經(jīng)治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者采用BOC/TvR+P/R治療16周時P/R經(jīng)治復(fù)發(fā)亞組、P/R部分應(yīng)答亞組、P/R無應(yīng)答亞組的SVR率分別達(dá)57％～65％、35％~44％、22％~28％[11-12]。上述Ⅲ期臨床試驗顯示BOC/TVR+P/R僅在貧血、味覺障礙或瘙癢發(fā)生率方面高于P/R，總體安全性與P/R相當(dāng)。然而，在獲批后的廣泛應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)BOC/TVR+P/R的安全性并不像Ⅲ期臨床試驗顯示的那樣好，肝硬化患者在BOC/TVR+P/R治療過程中嚴(yán)重不良反應(yīng)(嚴(yán)重感染、肝功能失代償或死亡)發(fā)生率在6.2％(血小板>106/mm且白蛋白>35 g/L)和51.4％(血小板>106/mm且白蛋白>35 g/L)之間[13]。HEP3002研究納入1782例基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者，TvR+P/R治療16周時有31％出現(xiàn)中重度貧血、12％因無法耐受不良反應(yīng)而停藥、0.4％死亡[14]。綜上可知，BOC/TVR+P/R明顯提高了基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者的SVR率、對P/R部分應(yīng)答或無應(yīng)答患者仍有一定療效，但安全性堪憂。由于安全性方面的考慮，目前國內(nèi)沒有進(jìn)行BOC/TVR的臨床試驗，因此BOC/TVR不會進(jìn)入中國市場。
　　
　　
　　3.2 SMV+P/R QUESTl和QUEST2均表明SMV+P/R治療初治基因l型HCV相關(guān)肝硬化患者的SVR率明顯高于安慰劑+P/R(60％VS 34％)[15,16]。PROMISE研究和ASPIRE研究表明WR經(jīng)治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者采用SMV+P/R治療16周至24周時WR經(jīng)治復(fù)發(fā)亞組、P/R部分應(yīng)答亞組、P/R無應(yīng)答亞組的SVR率分別達(dá)73％～74％、45％~60％、26％~31％[17-18]。QUESTl和QUEST2研究顯示SMV+P/R組皮疹(24％VS 11％)及光敏反應(yīng)(4％vs 1％)發(fā)生率高于安慰劑+P/R[15-16]；PROMISE研究顯示HCV相關(guān)肝硬化亞組與非肝硬化亞組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)(100％VS 93％)、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率也沒有差異(1％VS l％)[17]。綜上可知，SMV+P/R明顯提高基因l型HCV相關(guān)肝硬化患者的SVR率、對P/R部分應(yīng)答或無應(yīng)答患者仍有一定療效且安全性良好，目前已在美國和歐洲獲批用于基因1型或4型HCV相關(guān)代償期肝硬化患者(B1)，不推薦用于失代償期肝硬化患者[2,3]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)口服相同劑量的SMV，中重度肝功能不全(Child—Pugh B或C)患者血漿中SMV濃度是肝功能正?；颊叩?—5倍，SMV在中重度肝功能不全患者中的使用劑量不好把握，再加上SMV在療效和安全性方面不及SOF、Harvoni(SOF和ledipasvir的合劑)和Viekira Pak(paritaprevir/r、ombitasvir和dasabuvir的合劑)，故而國內(nèi)沒有進(jìn)行SMV的臨床試驗，因此SMV不會進(jìn)入中國市場。
　　
　　
　　3.3 SOF+P/R NEUTRINO研究顯示SOF+P/R治療基因1型或4型HCV相關(guān)肝硬化的SVR率可達(dá)80％，基因5型或6例的SVR率可達(dá)100％；試驗中僅1例患者因無法耐受不良反應(yīng)而停藥[19]。Lawitz等[20]研究顯示SOF+P/R治療基因2型或3型HCV相關(guān)肝硬化患者的SVR率可達(dá)83％。綜上可知，SOF+P/R對各基因型HCV相關(guān)肝硬化患者均有效且SVR率達(dá)80％以上，總體安全性良好，目前已在美國和歐洲獲批用于各基因型代償期HCV相關(guān)肝硬化患者[2-3]。SOF目前正在國內(nèi)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，預(yù)計于2018年上市，屆時SOF+P/R將成為我國HCV相關(guān)代償期肝硬化患者的一項不錯的選擇。
　　
　　4 無IFN方案
　　
　　與P/R相比，DAA+P/R明顯提高了HCV相關(guān)代償期肝硬化患者的SVR率和安全性，但在失代償期肝硬化患者中，DAA+P/R的應(yīng)用仍受到限制。此外，對于P/R無應(yīng)答的代償期肝硬化患者，DAA+P/R的SVR率最高僅有31％。因此，臨床上迫切需要更加高效、安全的無IFN方案。目前已獲批的無IFN方案有5種。
　　
　　4.1 SOF+RBV Ⅲ期臨床試驗顯示SOF+RBV治療初治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者的SVR率僅有38％[21]。POSITRON研究和HSSION研究顯示基因2型HCV相關(guān)肝硬化患者采用SOF+RBV治療16周至20周時初治組和既往WR無應(yīng)答組的SVR率分別可達(dá)94％和78％[22-23]。FUSION研究和vALENCE研究顯示：基因3型HCV相關(guān)肝硬化患者采用SOF+RBV治療12周時初治組和既往WR無應(yīng)答組的SVR率分別僅有34％和19％，當(dāng)療程由12周延長至24周時初治組和既往P/R無應(yīng)答組的SVR率分別可達(dá)92％和60％[24]。SOF+RBV安全性良好，F(xiàn)USION研究和POSITRON研究中因藥物不良反應(yīng)停藥的患者比例均低于2％[22]。綜上可知，SOF+RBV治療基因l型HCV相關(guān)肝硬化患者的SVR率不足40％，顯然該方案不適合基因1型患者；SOF+RBV治療基因2型或3型HCV相關(guān)肝硬化患者的SVR率分別達(dá)92％～94％(初治組)和60％～78％(既往P/R無應(yīng)答組)。目前歐洲和美國指南已推薦SOF+RBV用于基因2型或3型HCV相關(guān)肝硬化患者，基因2型療程16周至20周，基因3型療程24周[2-3]。2018年SOF在國內(nèi)上市以后，SOF+RBV將成為我國基因2型或3型CHC患者的又一項選擇，尤其在既往P/R無應(yīng)答和失代償期肝硬化患者中，SOF+RBV將發(fā)揮十分重要的作用。
　　
　　4.2 SOF+SMV+RBV C0sMOS研究中87例基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者經(jīng)SOF+SMV+RBV治療12周的SVR率高達(dá)93％～96％；12周療程中無1例患者因藥物不良反應(yīng)停藥[25]。目前歐洲和美國指南已推薦SOF+SMV+RBV用于基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者[2-3]，但由于我國未進(jìn)行SMV的臨床試驗，SMV在中國上市無望，因此SOF+SMV+RBV方案對我國HCV相關(guān)肝硬化患者無實(shí)際應(yīng)用價值。
　　
　　4.3 SOF+daclatasvir+RBV Lawitz等[26]研究顯示SOF+daclatasvir+RBV治療12周時基因1型初治、基因1型經(jīng)治、基因2型初治和基因3型初治患者的SVR率分別達(dá)98％、98％、92％和89％，總體安全性良好，試驗中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。由于上述臨床試驗顯示出令人滿意的療效與安全性，目前SOF+Daclatasvir+RBV在歐洲獲批并廣泛應(yīng)用于基因1、2、3型HCV相關(guān)肝硬化患者[2]。然而，需要注意的是，該方案獲批前的Ⅲ期臨床試驗較少、指南推薦的證據(jù)級別不高(B級)，其療效和安全性均需“real—life”數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。Da—elatasvir正在中國進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，預(yù)計于2017年完成，獲批上市時間尚不確定。
　　
　　4.4 SOF+ledipasvir+RBV LONESTAR研究和ION-1研究顯示初治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者采用SOF+Ledipasvir+RBV治療12周或24周的SVR率均達(dá)94％[27]。ION-2研究顯示經(jīng)治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者采用SOF+ledipasvir+RBV治療12周的SVR率為82％～86％，24周的SVR率達(dá)95％～100％[28]。SOF+ledipasvir+RBV總體安全性良好，常見不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心和失眠。綜上可知，無論是初治或P/R經(jīng)治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者，SOF+ledipasvir+RBV的SVR率均可達(dá)94％以上且總體安全性良好，目前已獲歐洲和美國指南推薦用于基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者[2-3]。SOF(400 mg)和ledipasvir(90 mg)的合劑(商品名Harvoni)已于2014年在美國和歐洲上市，目前Harvoni正在國內(nèi)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，預(yù)計2019年在中國上市。
　　
　　4.5 paritaprevir/r+ombitasvir+dasabuvir+RBV SAPPHIRE-I研究和SAPPHIRE—lI研究顯示無論是初治還是P/R經(jīng)治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者，paritaprevir/r+ombitasvir+dasabuvir+RBV的SVR率均高達(dá)95％～100％[29-30]。TUR—QUOISE研究納入160例初治和220例經(jīng)治基因1型代償期肝硬化患者，paritaprevir/r+ombitasvir+dasabuvir+RBV治療12周和24周的SVR率分別達(dá)91.8％和95.9％；亞組分析顯示將療程延長至24周可進(jìn)一步提高基因1a型患者的SVR率，但
　　
　　對基因1b型患者的SVR率無明顯提高；常見不良反應(yīng)是疲勞、頭痛和惡心，僅2％的患者因無法耐受不良反應(yīng)而停藥[31]。綜上可知，無論是初治或P/R經(jīng)治基因1型HCV相關(guān)肝硬化患者，paritaprevir/r+ombitasvir+dasabuvir+RBV治療12周(基因la型)或24周(基因lb型)的SVR率均達(dá)95％以上且總體安全性良好，目前已獲歐洲和美國指南推薦用于基因l型HCV相關(guān)肝硬化患者(A1)[2-3]。paritaprevir／r+ombitasvir+dasabuvir的合劑(商品名Viekira Pak)已于2014年12月在美國和歐洲上市，預(yù)計2018年